Neuroscienze. Le modificazioni del connettoma

Mappare il connettoma alla “microscala”  significa costruire una mappa completa dei sistemi neurali, neurone per neurone.

di Antonio Virgili – pres. comm. Cultura Lidu onlus

Quando nel 2005, in un articolo scientifico di Sporns, Tononi e Kötter[1] si usò per la prima volta la parola “connettoma” per definire la mappa delle connessioni neurali del cervello, realizzata per comprendere l’organizzazione delle interazioni neurali cerebrali, si diede avvio ad una grande sfida.  Oggi si usa anche il termine “connettomica” ad indicare lo studio del connettoma sia nell’insieme globale del sistema che in aree limitate del cervello, usando diversi livelli di risoluzione d’immagine.     I metodi già consolidati di ricerca, quali il tracciamento assonale, hanno fornito le prime strade per la creazione di set di dati sul connettoma, tuttavia i maggiori progressi sono stati fatti con l’uso di tecnologie di imaging non invasive nei soggetti viventi, quali la risonanza magnetica pesata in diffusione (DW-MRI) e la risonanza magnetica funzionale (fMRI). La prima consente di ricostruire i principali fasci di fibre nel cervello, la seconda consente di catturare l’attività di rete del cervello -a riposo o durante l’esecuzione di compiti-, consentendo l’identificazione di aree del cervello strutturalmente e anatomicamente distinte ma che sono collegate funzionalmente.

  Mappare il connettoma alla “microscala” (cioè con risoluzione micrometrica) significa costruire una mappa completa dei sistemi neurali, neurone per neurone. La sfida è evidente: il numero di neuroni che compongono il cervello è dell’ordine di decine di miliardi, negli organismi più complessi. La sola corteccia cerebrale umana si stima contenga circa 50-80 miliardi di neuroni, oltre alle cellule gliali, collegati da oltre mille connessioni sinaptiche ciascuno. La costruzione di un connettoma umano su microscala, con la tecnologia attuale richiede vari anni di raccolta dei dati, infatti gli strumenti di visione sono inadeguati e né la teoria né gli algoritmi sono già disponibili per l’analisi dei grafici cerebrali risultanti. Per affrontare tali problemi si sta lavorando a microscopi elettronici seriali ad alto rendimento, con il progetto Open Connectome si cerca invece di migliorare gli algoritmi disponibili e andrà anche sviluppata la parte relativa ai grafi statistici di riconoscimento di strutture e di inferenza per analizzare i grafi cerebrali.

  Come confermato in altri settori disciplinari, lo studio di un sistema deve includere l’analisi delle interconnessioni, della struttura persistente e, non ultimo, delle loro modificazioni.  La ricerca quindi ferve, il Progetto Connettoma Umano (HCP), avviato nel 2009 e sostenuto dal National Health Institute degli Stati Uniti d’America, ha lo scopo di costruire una mappa virtuale che chiarirà le connettività anatomiche e funzionali del cervello umano, e consentirà una grossa raccolta di dati che faciliterà la ricerca pure per le malattie mentali più gravi.    Comprendere gli schemi di connessione interni e tra gli individui aiuterà poi i ricercatori a iniziare a decifrare i segnali elettrici che generano i nostri pensieri, sentimenti e comportamenti.          Nel 2015 è stata avviata la seconda fase del programma Connectome, creando il Lifespan Connectome.  Mentre i partecipanti alla ricerca, negli studi iniziali, avevano 22-35 anni, il Lifespan Connectome ha esteso la raccolta di dati da soggetti sani a tutte le età, raggruppati in tre diverse coorti di età: 0-5 anni, 5-21 anni e 36-90+ anni. Complessivamente, questi progetti mapperanno le connessioni cerebrali a lunga distanza e la loro variabilità, con dettagli senza precedenti, in più di 3.000 bambini e adulti negli Stati Uniti. Grazie ai nuovi strumenti e tecnologie, il compito monumentale di mappare i circuiti del cervello umano mentre si invecchia sta diventando una realtà.    Aspetto altrettanto fondamentale è lo studio delle possibili cause della differenza tra i singoli connettomi, ad esempio è stato riscontrato che i connettomi su scala macro delle donne contengono significativamente più bordi (edges) di quelli degli uomini, ciò in particolare si riscontra tra i due emisferi.

    Oltre ad ampliare la distribuzione per età dei partecipanti alla ricerca, nel 2014 un sottogruppo di lavoro si è concentrato nella raccolta di dati sul connettoma da soggetti con determinate diagnosi cliniche. The Connectomes Related to Human Disease Funding Opportunity Announcement, è supportato da vari di istituti di ricerca, ciascuno specializzato in diversa patologia.  Tra i progetti seguiti: indagini sul connettoma strutturale e funzionale nei sottotipi di malattia di Alzheimer; quelli per ipovisione, cecità e ripristino della vista; per l’epilessia; il progetto Amish Connectome sulla malattia mentale; connettomi legati all’ansia e alla depressione negli adolescenti; il progetto per la psicosi precoce; la connettomica dell’invecchiamento cerebrale e della demenza. Tali progetti di connettoma della malattia stanno aprendo la strada ad una comprensione dettagliata di come i circuiti cerebrali differiscono nelle malattie psichiatriche e neurologiche, e ciò avrà un grosso impatto su diagnosi e terapie.

All’inizio del progetto del connettoma, si pensava che le connessioni tra i neuroni fossero immutabili, una volta stabilite, e che solo le singole sinapsi potessero essere alterate. Invece, prove recenti indicano che anche la connettività è soggetta a cambiamenti, chiamati neuroplasticità. Ci sono due modi in cui il cervello può modificare le connessioni (nel linguaggio tecnico “ricablare”): la formazione e rimozione di sinapsi in una connessione già stabilita o la formazione o rimozione di intere connessioni tra neuroni. Entrambi i meccanismi di ricablaggio sono utili per l’apprendimento di compiti completamente nuovi, che possono richiedere connessioni completamente nuove tra regioni del cervello. Tuttavia, la capacità del cervello di ottenere o perdere intere connessioni pone un problema per la mappatura di specie universale. Infatti, sebbene il ricablaggio avvenga su scale diverse, da microscala a macroscala, a ciascuna scala non avviene isolatamente. Ad esempio, il numero totale di sinapsi aumenta dalla nascita all’età adulta, modificando le proprietà della rete locale e globale, tuttavia altri connettomi, come quello muscolare, conservano alcune proprietà della rete globale anche se il numero di sinapsi diminuisce di 10 volte all’inizio della vita postnatale.

Le prove del ricablaggio su grande scala provengono principalmente dalla ricerca sulla densità della materia grigia e bianca, nei primati a cui è stato insegnato a usare nuovi strumenti si sono sviluppate nuove connessioni tra la corteccia interparietale e le aree visive superiori del cervello, ulteriori studi hanno fornito prove del ricablaggio durante l’apprendimento associativo. Tuttavia, non è probabile che le connessioni neurali a lunga distanza subiscano un ampio ricablaggio negli adulti. Limitati cambiamenti in un tratto nervoso già stabilito sono probabilmente ciò che si verifica.

Il ricablaggio a scala intermedia riguarda lo studio della presenza o dell’assenza di intere connessioni tra i neuroni. La prova di questo livello di ricablaggio viene dalle osservazioni che i circuiti locali formano nuove connessioni come risultato della plasticità dipendente dall’esperienza nella corteccia visiva. Inoltre, il numero di connessioni locali tra i neuroni piramidali nella corteccia somatosensoriale primaria può aumentare in seguito ad alterata esperienza sensoriale.

Il ricablaggio su microscala riguarda la formazione o la rimozione di connessioni sinaptiche tra due neuroni, è possibile mostrare la formazione di spine dendritiche sui neuroni piramidali nei giorni successivi all’esperienza sensoriale e all’apprendimento. I cambiamenti possono essere visti anche entro cinque ore sui cespi apicali dei neuroni piramidali di uno strato nella corteccia motoria primaria.

Come sempre, più si conosce più ci si accorge di ignorare altri aspetti, infatti, quando sarà completata la mappatura, si porrà un diverso suggestivo interrogativo: come si interconnettono o modificano le reti in presenza di campi magnetici ed elettrici esterni o interni indotti?   Gli interrogativi della ricerca quantistica sono infatti alle porte. Così come la preoccupazione per usi impropri di queste conoscenze a fini manipolativi o di discriminazione.

[1] Sporns O., Tononi G., Kötter R.,. The Human Connectome: a structural description of the human brain, Plos CI, 30-09-2005 HTTPS://JOURNALS.PLOS.ORG/PLOSCOMPBIOL/ARTICLE?ID=10.1371/JOURNAL.PCBI.0010042